Spider-Man yang tampak tak terkalahkan kini harus berhadapan dengan sederet penjahat baru—termasuk Sandman yang dapat berubah bentuk. Di saat kekuatan super Spider-Man berubah akibat pengaruh organisme alien, jati diri aslinya, Peter Parker, harus menghadapi musuh bebuyutannya, Eddie Brock, sekaligus terjebak dalam cinta segitiga.
